About drug-likeness

01.Lipiski's rule (rule of five) 02.Lead-like rule 03.CMC-like rule
04.MDDR-like rule 05.Reactive Functional Groups
 
Drug-likeness rules
 

근래에 조합화학(combinatorial chemistry)이나 고효율 검색 관련 연구(High throughput screening)가 활발해지면서 신약개발방법(drug discovery)들이 보다 다양하게 개발되고 있습니다. 특히 합성되거나 스크리닝에 적용되는 화합물수가 증가하면서 다양한 화합물로부터 drug-like한 물질들을 미리 선별 예측하고, 이 예측 결과로부터 신약으로 적합한 화합물을 개발해 나가려는 방향으로 신약개발연구가 진행되고 있습니다. 이것은 개발단계에서의 많은 비용과 시간 그리고 최종적으로 실패할 확률을 감소시키는 방법으로써 현재 많은 제약회사들이 ADME/Tox 예측기술 개발에 박차를 가하고 있습니다. 이러한 흐름 속에 drug-like한 화합물이 지니는 공통적인 성질을 분석하려는 연구 또한 많이 진행되고 있으며, 실제 logP와 solubility, 분자량, 그리고 수소결합의 성질이 약물의 bioavailability와 깊은 관련이 있다고 알려져 있습니다.

위와 같은 신약개발연구 방법의 한 방법으로 Lipinski가 고안한 “Rule-of-five”가 가장 많이 알려져 있고 쉽게 구현할 수 있으므로 drug-like 화합물과 non-drug 화합물을 구분하려는 방법으로 널리 사용되고 있습니다. 최근에 이와 유사한 몇 가지 drug-likeness rule이 발표되었습니다. 

다음은 본 데이터베이스에서 제공하고 있는 drug-likeness 예측 rule들에 대한 설명입니다.

 
01. Lipinski's rule (rule of five)

Rule of five로도 불리는 Lipinski’s rule은 Pfizer Central Research에 Christopher A. Lipinski et al.에 의해 발표되었습니다. [ Lipinski, C. A. et al. Adv. Drug Deliv. Rev. 1997, 23, 3 ] 이 rule은 약과 관련한 DB인 WDI (World Drug Index)로부터 2245 개 화합물을 subset으로 선택하고 그 subset의 drug-like한 특징을 정의하여 만들어졌습니다. 그 결과로 나타난 특징은 아래와 같습니다.

  • No. hydrogen bond donors ≤ 5 ( The sum of OHs and NHs )
  • No. hydrogen bond acceptor ≤ 10 ( The sum of Os and Ns )
  • Molecular weight ≤ 500
  • CLogP ≤ 5 ( MlogP ≤ 4.5 )
  • Lipinski가 사용한 subset의 약 90 %가 위의 범위에 포함이 되며 용해도(solubility)와 흡수도(permeability)가 좋은 것으로 나타나는 것을 볼 수 있습니다.

    본 데이터베이스에서는 Lipinski’s rule에 적합한 화합물은 “Suitable”이라고 나타내고 있으며 Lipinski’s rule에 벗어나는 화합물은 “Violated”라고 표현하고 있습니다.

     
    02. Lead-like rule

    조합화학 (combinatorial chemistry)에서 합성의 시작점으로써 선도물질 (lead compound)을 찾아내고 최적화 시키는 일은 매우 중요합니다. 1999년에 Simon J. Teague et al.이 발표한 Lead-like rule은 조합화학 관점에서 선도물질 (lead compound) 로부터drug -like한 물리화학적 물성을 갖는 chemical library를 설계하기위해 정의되었습니다. 즉, “Lead-like”라는 말에서처럼 선도물질 (lead compound)에 가까운 물질을 선별하려는데 초점을 맞춘 rule 입니다. [ Teague, S. J. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3743 ]

    Lead-like rule에서는 화합물을 다음과 같이 세 가지 종류로 구분하고 있습니다.: lead-like leads, high-affinity leads, drug-like leads. Lead-like leads는 낮은 affinity (> 0.1 μM)와 작은 분자량 (< 350) 그리고 ClogP 값이 3 이하인 화합물로 정의하고 있으며 High-affinity leads의 경우는 높은 affinity (<< 0.1 μM)와 높은 분자량 (>> 350) 그리고 3 이하의 낮은 ClogP 값을 갖는 경우로 정의하고 있습니다. 마지막으로 Drug-like leads는 낮은 affinity, drug-like한 분자량, lipophilcity ( ClogP = 3 ~ 5 )를 갖는 화합물로 정의하고 있습니다. Lead-like한 화합물은 분자량과 lipophilicity를 증가시킴으로써 affinity와 pharmacokinetic 물성을 최적화 시킬 수 있으므로 조합화학(combinatorial chemistry)에서는 더 유용하게 적용할 수 있는 rule이라고 할 수 있습니다.

    본 데이터베이스에서는 Lead-like rule에 적합한 화합물은 “Suitable”이라고 나타내고 있으며 Lead-like rule에 벗어나는 화합물은 “Violated”라고 표현하고 있습니다.

     
    Drug DB-like rule (CMC-like rule, MDDR-like rule)
     

    Rule of five가 WDI라는 drug DB의 subset의 특징을 적용한 rule인 것처럼 CMC-like rule과 MDDR-like rule은 MDL 사에서 판매되고 있는 Drug-like DB인 CMC와 MDDR DB의 특징을 정의한 rule입니다.

     
    03. CMC-like rule
     

    CMC-like rule의 경우는 1999년에 Arup K. Ghose et al.가 발표한 것으로 CMC DB로부터 다음과 같은 특징을 정의하였습니다. [ Ghose, A. K. et al. J. Comb. Chem 1999, 1, 55 ]

     
    Descriptor Qualifying Range in CMC Database
    ALOGP (80%) -0.4 ~ 5.6
    AMR (80%) 160 ~ 480
    MW (80%) 40 ~ 130
    Atoms (80%) 20 ~ 70
     

    본 데이터베이스에서는 CMC-like rule을 만족하는 화합물은 ”Qualified” 라고 나타내고 있으며 rule을 벗어나는 화합물에 대해서는 “Not qualified”라고 표현하고 있습니다.

     
    04. MDDR-like rule

    MDDR-like rule의 경우는 Tudor I. Oprea가 발표한 rule로 CMC-like rule과 마찬가지로 MDDR DB의 특징으로부터 유도한 rule로 그 내용은 다음과 같습니다. [ Oprea, T. I. J. Comput. Aid. Mol. Des 2000, 14, 251 ]

     
    Classification Condition
    drug-like No. Rings >= 3 and No. Rigid bonds >=18 and
    No. Rotatable bonds >=6
    nondrug-like No. Rings <= 2 and No. Rigid bonds <=17 and
    No. Rotatable bonds <=5
    mid-structure structures of the other ranges
     
    05. Reactive Functional groups

    Reactive functional groups filter에서 filter되는 Reactive functional groups은 protein에 대한 반응성을 갖는다고 알려져 있는 것들로 이러한 functional group을 포함한 compound에 대해서 receptor-based assay, enzyme-based assay, whole-cell assay등과 같은 HTS를 하는 경우 in vitro false positive (실제 타겟의 active site와 반응을 하지 않음.) 를 결과로 초래할 수 있습니다. 이러한 스크리닝 결과는 의약 화학자에게 혼란을 주곤 합니다. 따라서, Drug Discovery에 유용한 chemical library를 설계할 수 있도록, ChemDB에서는 reactive functional group (아래 그림)을 갖는 화합물을 구조 검색 결과로부터 제거할 수 있는 ‘Reactive functional groups filter’를 제공하고 있습니다.

     
     
    Filter에 사용되는 Reactive Functional Groups